蜘蛛俠（托比?馬奎爾 Tobey Maguire 飾）在經歷了重重考驗之后，成為了人人敬仰的正義英雄，抱得美人歸。但是，光環下蜘蛛俠，也有自己的心病：他在第一集時放走了小偷導致最親愛的叔叔被小偷殺死，帕克一直耿耿于懷。
生活順意的帕克開始變得目中無人，當他再次抓到那個小偷時，殘忍地看著他從樓上摔下致死，過后才發現自己懲罰錯了人，真兇是“沙人”。當帕克將“沙人”殘忍殺死后，帕克心內的陰暗面漸漸在帕克的身體內占據了上風，蜘蛛俠最終演變成邪惡的“毒蜘蛛”！糟糕的是，帕克沒有察覺到自身的變化，帕克最終如何擺脫自身的邪惡？

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